Der U.S.-Marshal Teddy Daniels kommt im Jahr 1954 mit seinem Kollegen Chuck auf die kleine Insel Shutter Island, wo sich eine Nervenheilanstalt für Schwerverbrecher befindet. Dort ist eine gefährliche Gefangene ausgebrochen und die beiden Marshals sollen ermitteln, wie es zum Verschwinden der Frau kommen konnte.

Die Ärzte und Pfleger verhalten sich nicht sehr kooperativ und schnell merkt Teddy, dass sich hinter den Mauern der Psychiatrie ein dunkles Geheimnis verbirgt. Der verwitwete Ermittler gerät immer tiefer in ein Netz aus Lügen und kann irgendwann selbst nicht mehr zwischen Realität und Halluzination unterscheiden.

Die Insel Shutter Island wird für Teddy zum undurchdringlichen Labyrinth, dessen Ausgang immer mehr verschwimmt.